Ali sinh ngày 17/1/1942 tại Louisville, Kentucky, Mỹ, tên thật Cassius Marcellus Clay và ông đến với boxing năm 12 tuổi.
Ở Thế vận hội 1960 tại Rome (Italy), Muhammad Ali giành Huy chương vàng hạng nhẹ, bước đệm để ông đến với boxing chuyên nghiệp.
Tháng 10/1960, Clay bắt đầu thi đấu chuyên nghiệp và giành 18 chiến thắng liên tiếp. Tháng 6/1963 ông đến London (Anh) trong lần đầu tiên ra nước ngoài thi đấu, chạm trán Henry Cooper và giành chiến thắng trước đối thủ chủ nhà sau 5 hiệp.
Tháng 2/1964, Clay giành chức vô địch thế giới ở tuổi 22 sau khi thách đấu đương kim vô địch Sonny Liston và giành chiến thắng sau 6 hiệp.
Không lâu sau chiến thắng nổi tiếng, Clay cải đạo - sang đạo Hồi - và đổi tên thành Muhammad Ali. Tại Lewiston, Maine năm 1965, ông gặp lại Liston trong trận đấu bảo vệ chức vô địch thế giới và giành chiến thắng chỉ sau 1 phút thi đấu.
Huyền thoại Muhammad Ali được người dân Mỹ đặc biệt yêu mến bởi ông không chỉ là một võ sĩ vĩ đại mà còn là người tích cực tham gia vào các hoạt động từ thiện, biểu tượng của phong trào chống chiến tranh, chống phân biệt chủng tộc và tôn giáo.
Trong những năm 1960 của thế kỷ trước, Muhammad Ali từng từ chối tham gia cuộc chiến tranh Việt Nam bởi ông cho rằng đó là một cuộc chiến phi nghĩa. Chính điều này khiến ông bị tước danh hiệu vô địch thế giới và 3 năm sau đó ông mới được trở lại võ đài.
Thất bại đầu tiên của Ali trong những lần bảo vệ danh hiệu là khi gặp tân vô địch thế giới Joe Frazier ở Madison Square Garden tháng 3/1971. Đó là lần đầu tiên hai nhà vô địch thế giới - vốn đang có thành tích bất bại - đối đầu với nhau.
Ở lần tái đấu vào ngày 28/1/1974, Muhammad Ali đã phục thù thành công khi đánh bại Joe Frazier. Trong sự nghiệp, Ali đã 8 lần vô địch thế giới. Ông chơi tổng cộng 61 trận, giành 56 chiến thắng (37 trận thắng bằng knock-out), hòa 0 và nhận 5 thất bại (4 bằng tính điểm, 1 knock-out).
Muhammad Ali và khoảnh khắc bình yên sau võ đài bên 2 cô con gái Laila và Hana. Cuối thập niên 1970, sự nghiệp của Ali bắt đầu đi xuống. Trận so găng cuối cùng của Ali diễn ra ngày 11/12/1981 với thất bại trước Trevor Berbick và ngày hôm sau, ông tuyên bố giã từ sàn đấu.
Năm 1984 Ali bị phát hiện mắc chứng Parkinson. Tuy nhiên ông đã mạnh mẽ chống lại bệnh tật. Năm 1996 ông tham gia rước đuốc ở Thế vận hội Atlanta.
Kể từ sau khi giải nghệ, bên cạnh chứng Parkingson, Ali cũng bị căn bệnh hô hấp hành hạ. Đó là hậu quả của hàng ngàn cú đấm mà ông phải nhận trong suốt sự nghiệp lẫy lừng.
Muhammad Ali và vợ Lonnie Ali trong dịp sinh nhật tuổi 70 của huyền thoại quyền Anh thế giới. Từ sau sinh nhật tuổi 70, Muhammad Ali liên tục phải nhập viện vì chứng viêm phổi và viêm đường tiết niệu.
Ngày 3/6 (giờ Mỹ), Muhammad Ali đã trút hơi thở cuối cùng, qua đời ở tuổi 74. Làng quyền Anh nói riêng và làng thể thao nói chung đã chia tay Muhammad Ali, tay đấm vĩ đại được coi là biểu tượng của sức mạnh, tài hùng biện, lương tri và lòng dũng cảm.