Ngày 17/8, Messi có trận đấu ra mắt tuyển Argentina cực kỳ đáng quên khi anh nhận chiếc thẻ đỏ vì lỗi chơi xấu chỉ sau 2 phút được tung vào sân từ băng ghế dự bị. Trận đấu này, Argentina thắng Hungary với tỷ số 2-1.
Phải 7 tháng sau trận đấu ra mắt, Messi mới có bàn thắng đầu tiên cho ĐTQG. Đây là pha lập công trong trận thua 2-3 của Argentina trước Croatia ở một trận đấu giao hữu chuẩn bị cho World Cup 2006.
Trong lần xuất hiện đầu tiên ở một kỳ World Cup, Messi đã lập công trong trận đại thắng của Argentina trước Serbia & Montenegro.
Sau World Cup 2006, Messi tiếp tục có lần đầu tiên cùng tuyển Argentina tham dự Copa America tại Venezuela năm 2007.
Bàn thắng đầu tiên của tiền đạo 28 tuổi tại giải đấu hàng đầu Nam Mỹ là pha lập công vào lưới Peru trong khuôn khổ vòng Tứ kết.
Copa America 2007 khép lại đầy nghẹn ngào khi Messi và các đồng đội phơi áo 0-3 trước đại kình địch Brazil ở trận Chung kết.
Trong trận thắng 2-0 của Argentina trước Hy Lạp tại World Cup 2010, Messi lần đầu tiên được đeo chiếc băng đội trưởng, nhưng M10 đã không thể ghi bàn trong trận đấu này.
Messi có cú hat-trick đầu tiên cùng tuyển Argentina trong trận giao hữu với Thụy Sỹ ngày 29/2/2012.
Tháng 6/2012, Messi lập cú hat-trick đáng nhớ vào lưới Brazil, giúp đội bóng quê hương giành chiến thắng 4-1 trước đoàn quân Selecao.
Hat-trick thứ 3 của tiền đạo 28 tuổi được ghi trong trận đấu với Guatemala vào 15/6/2013.
Tưởng chừng như tiền đạo Argentina sẽ có lần đầu tiên lên ngôi tại World Cup nhưng rốt cuộc Messi và các đồng đội đã thúc thủ 0-1 trước tuyển Đức trong trận Chung kết vào năm 2014.
Trận đấu với Jamaica vào ngày 20/6/2015 vừa qua đánh dấu mốc 100 trận khoác áo tuyển Argentina của Lionel Messi.
Số phận lại một lần nữa trêu ngươi Messi khi Argentina gục ngã trước Chile ở trận Chung kết Copa America 2014.