Sau thành công ở World Cup 2014, James Rodriguez đã được Real Madrid chiêu mộ với mức giá 80 triệu euro, trở thành bản hợp đồng đắt giá thứ 4 trong lịch sử đội bóng Hoàng gia Tây Ban Nha. Ngày 22/7/2014, James Rodriguez có màn ra mắt hoành tráng trước hàng vạn cổ động viên Real Madrid lấp đầy các khán đài sân Bernabeu.
James Rodriguez được trao chiếc áo số 10, chiếc áo từng gắn với rất nhiều danh thủ của Real Madrid như Ferenc Puskas hay Luis Figo.
James Rodriguez chơi trận đầu tiên cho Real Madrid là ở trận Siêu Cúp châu Âu gặp Sevilla. Trong trận đấu này, Real Madrid giành chiến thắng 2-0 và James Rodriguez đá 71 phút trước khi nhường chỗ cho Isco.
Ngày 19/8/2014, James ghi bàn đầu tiên cho Los Blancos trong trận lượt đi Siêu Cúp Tây Ban Nha vào lưới Atletico Madrid. Mùa giải đầu tiên ở sân Bernabeu diễn ra khá êm đẹp với James Rodriguez khi ngôi sao 26 tuổi người Colombia được HLV Ancelotti trọng dụng. Mùa 2014/15, James Rodriguez chơi tổng cộng 46 trận (29 ở La Liga), ghi 17 bàn.
Nhưng sang mùa giải 2015/16, mọi chuyện xấu đi khi HLV Ancelotti bị Real Madrid sa thải. Dưới thời Benitez và sau đó là Zidane, tuyển thủ Colombia thường xuyên bị đẩy lên băng ghế dự bị.
Không được thi đấu thường xuyên, cơ thể của James phát phì lên trông thấy. Mùa 2015/16, chỉ được chơi tổng cộng 32 trận (26 ở La Liga), ghi vỏn vẹn 8 bàn.
Mặc dù vậy, James Rodriguez vẫn được hưởng niềm vui khi Real Madrid đánh bại đại kình địch Atletico Madrid trong trận chung kết để vô địch Champions League 2015/16.
Ngôi sao người Colombia hạnh phúc chia sẻ khoảnh khắc giành huy chương vàng với cô vợ xinh đẹp Daniela Ospina.
Mùa 2016/17, tình hình cũng không được cải thiện. James Rodriguez cũng chỉ được ra sân 32 trận (22 trận ở La Liga) trên mọi đấu trường, ghi 11 bàn.
Người hâm mộ thường xuyên thấy hình ảnh James Rodriguez buồn bã trên băng ghế dự bị.
Không có nhiều đóng góp, nhưng James Rodriguez cũng cùng Real Madrid giành được danh hiệu La Liga 2016/17.
Ngày 14/5/2017, James Rodriguez được HLV Zidane tung ra sân ngay từ đầu trong chiến thắng tưng bừng 4-1 của Real Madrid trước Sevilla tại vòng 37 La Liga. James Rodriguez bị thay ra ở phút 61 và trước khi rời sân, ngôi sao người Colombia đã vỗ tay và hướng mắt lên khắp các khán đài sân Bernabeu chào khán giả. Ngay sau khoảnh khắc ấy, tất cả điều hiểu rằng mối duyên giữa James Rodriguez và Real Madrid đã kết thúc.
Chung kết Champions League 2016/17 tại Cardiff, Xứ Wales, James Rodriguez không được ra sân một phút nào trong trận đấu giữa Real Madrid và Juventus. Mặc dù vậy, James vẫn cười tươi khi giành cú đúp danh hiệu cùng đội bóng Hoàng gia Tây Ban Nha.
Sau 3 mùa giải ở sân Bernabeu, James chơi tổng cộng 110 trận (36 bàn) cho Real Madrid, giành 1 chức vô địch La Liga 2016/17 cùng 2 danh hiệu Champions League 2015/16 và 2016/17. Mùa giải tới, James sẽ chuyển sang khoác áo Bayern Munich theo hợp đồng cho mượn có thời hạn 2 năm, đến 2019. Bayern Munich sẽ trả phí mượn 10,6 triệu euro cho Real Madrid và trong bản hợp đồng có thòng điều khoản mua đứt giá 35,3 triệu euro sau khi thời hạn cho mượn kết thúc.