Quách Tuấn Du sinh năm 1981, quê ở An Giang. Năm nam ca sĩ lên 10 tuổi, cha anh đột ngột qua đời, từ đó mẹ anh một minh gồng gánh nuôi 5 đứa con.
Cha mất, gia cảnh khó khăn, Quách Tuấn Du phải nghỉ học từ năm lớp 9. Anh từng đi bán vé số, cóc ổi mía ghim, bánh mì nóng, bánh tiêu, bánh bò để phụ mẹ. Mong muốn thoát khỏi cái nghèo, Quách Tuấn Du rời quê lên TP. HCM lập nghiệp. Năm 16 tuổi, anh may mắn được ca sĩ Ngọc Sơn nhận làm con nuôi, từ đó bước trên con đường ca hát.
Năm 2001, Quách Tuấn Du cùng hai thành viên thành lập nhóm D&D. Nhóm hoạt động sôi nổi cùng thời AC&M, MTV, GMC, The Bells, HAT, phát hành năm album trong ba năm. Năm 2004, D&D tan rã, Tuấn Du hoạt động solo, theo đuổi dòng nhạc bolero remix. Ngoài ra, anh đóng phim, tham gia show truyền hình.
Năm 2007, Quách Tuấn Du gặp tai nạn và tạm dừng biểu diễn. Năm 2008, anh trở lại với album Vol 6 Mất trắng. Tháng 5/2009, Quách Tuấn Du thực hiện liveshow đầu tiên Siêu nhân hát. Sự nghiệp của anh ghi dấu ấn qua các album như Giấc mơ bình yên, Tôi là người đàn ông tội nghiệp, Sau đêm cuối - Nếu em muốn ra đi...
Hiện tại, Quách Tuấn Du đi show đều đặn từ trong nước tới hải ngoại. Tuy không còn là tên tuổi đình đám như trước, nhưng anh vẫn có mức cát-xê khá "khủng". Nam ca sĩ cho biết, anh có thể hát liên tục 30 phút trên sân khấu mà khán giả không nhàm chán, thậm chí còn đòi hát thêm nên bầu show rất hài lòng. Do đó, họ sẵn sàng chi mức cát-xê xứng đáng để mời anh.
Quách Tuấn Du còn là người tiên phong hát bolero remix. Anh hát bolero trên nền nhạc dance điện tử, tiết tấu nhanh, phù hợp với nhiều đối tượng nghe nhạc.
Ở tuổi 43, sau nhiều năm chăm chỉ ca hát, Quách Tuấn Du có cuộc sống sung túc, không cần lo lắng về tài chính. Anh hiện sở hữu 2 chiếc ô tô, 3 căn chung cư và 1 căn nhà mặt phố.
Trong đó, căn nhà mặt phố là món quà mà nam ca sĩ tặng mẹ ruột, có trị giá lên đến gần 8 tỉ đồng. Theo giọng ca Giấc mơ bình yên, đây là cách anh đền đáp công ơn của mẹ vì bà đã phải gồng gánh nuôi con một mình sau khi chồng mất sớm.
Đặc biệt, khi mới 40 tuổi, Quách Tuấn Du đã lập di chúc. Nam ca sĩ chia sẻ, trong vòng hơn 20 năm qua, anh đã nhiều lần "chết hụt". Anh từng bị bỏng nặng vì sự cố nổ bình ga vào năm 1999. Sau đó, Quách Tuấn Du lại gặp tai nạn xe hơi nghiêm trọng khi đi diễn ở miền Tây. Năm 2021, anh bị Covid-19. Trận ốm "thập tử nhất sinh" đã khiến nam ca sĩ thêm trân quý cuộc sống, coi trọng tình cảm gia đình.
Sau những biến cố, Quách Tuấn Du quyết định lập di chúc, dành toàn bộ cho mẹ, em trai và các cháu nếu anh gặp bất trắc. Nhưng theo nam ca sĩ, tùy vào hoàn cảnh, ý nguyện này có thể thay đổi. Nếu sau này anh kết hôn thì phần tài sản ấy sẽ để cho vợ con.
Về chuyện tình cảm, Quách Tuấn Du cũng khá lận đận. Anh từng yêu một người đẹp vào top 10 cuộc thi Hoa hậu, là bạn thân của người mẫu Ngọc Trinh. Cả hai còn tính đến chuyện kết hôn. Tuy nhiên, sau gần 5 năm yêu nhau, họ đường ai nấy đi. Một mối tình sâu đậm này khiến nam ca sĩ mất niềm tin vào hôn nhân trong suốt thời gian dài.
Sau này, dù trải qua nhiều mối tình khác, song Quách Tuấn Du vẫn chưa có ý định kết hôn. Đẹp trai, giàu có, lại được nhiều người mến mộ, nhưng anh vẫn lẻ bóng đi về. Theo giọng ca Giấc mơ bình yên, mẹ anh luôn tôn trọng quyết định của con, không hối thúc anh kết hôn.